Une nouvelle approche thérapeutique contre les maladies inflammatoires de l’intestin

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Depuis plusieurs années, les nanotechnologies connaissent un essor formidable et trouvent des applications dans tous les domaines scientifiques (informatique, électronique, biologie, physique, pharmacologie, chimie). Une équipe de chercheurs d’Emory University à Atlanta conduite par le Dr. Didier Merlin et comprenant un autre français, Guillaume Dalmasso, en association avec le laboratoire du Dr. Niren Murthy de Georgia Tech à Atlanta, travaille sur la mise au point de nanoparticules permettant le traitement thérapeutique des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI).

Les MICI, dont font partie la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, ont un fort impact dans les pays du Nord. Leur coût économique est important avec près de 120000 personnes touchées en France et environ 500000 aux Etats-Unis.

La maladie de Crohn est une pathologie non seulement extrêmement invalidante mais qui peut aussi induire l’apparition de manifestations cutanées dramatiques et de cancers colorectaux. Elle se caractérise lors des crises, par une importante augmentation d’un facteur inflammatoire, le TNF- ? (tumoral necrosis factor) dans les zones d’inflammation, rendant ce facteur responsable en grande partie des signes cliniques. A ce jour, le principal traitement consiste en l’inhibition de la production de cette molécule par de fortes doses d’anti-inflammatoires corticoïdiens ou l’administration intraveineuse d’anticorps dirigés contre le TNF-a, chacun de ces traitements ayant de nombreux effets secondaires délétères associés.

Récemment, une nouvelle technologie thérapeutique a été développée, qui consiste à bloquer la production d’une protéine (dans notre cas le TNF- ?) en interagissant sur la traduction des ARNm par des brins complémentaires appelés siRNA (si pour small interfering). Le problème est que ces siRNA sont particulièrement fragiles une fois dans l’organisme et seront dégradés avant même d’avoir atteint la zone d’inflammation. Deux problèmes majeurs restent a résoudre dans cette approche, 1) comment amener les siRNA jusqu’à la zone de traitement en quantité suffisante, 2) comment les faire agir à ces endroits spécifiques ?

L’équipe de recherche s’est orientée vers la mise au point de nanoparticules appelées TKNs (thioketal nanoparticles) permettant la "vectorisation" des molécules de siRNA. Les molécules de TKNs, positivement chargées, viennent se positionner autour des siRNA, chargés négativement de par leur groupement phosphore, permettant ainsi la mise en place de liaisons fortes entre ces deux types de molécules. L’association forme un complexe stable, résistant aux agressions acides et basiques du tractus digestif et suffisamment large (600nm) pour ne pas être ingéré par les entérocytes (cellules de la paroi interne des intestins). En revanche, la structure des ces nanoparticules a été conçue pour être dégradée par des ROS (reactive oxygen species), molécules très agressives pour leur environnement (cf. eau oxygénée), au fort pouvoir oxydatif, et fortement exprimées dans les zones d’inflammation, notamment dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.

Les tests effectués sur des souris présentant une inflammation intestinale artificiellement induite, montrent que le complexe siRNA-TKN administré oralement, permet non seulement une vectorisation des siRNA spécifiquement dans les zones inflammées et une bonne résistance aux agressions environnementales du tractus digestif, mais aussi une diminution de 10 fois du taux de TNF- ? ainsi que d’autres facteurs inflammatoires. Les coupes histologiques de colon des souris traitées ont gardé une bonne intégrité et une anatomie saine.

Les recherches menées par l’équipe du Dr. Merlin ont à l’heure actuelle permis de mettre au point un composé thérapeutique d’intérêt majeur pour le traitement des MICI. L’administration orale représentant également la forme la plus pratique et la moins chère et, aux vues des résultats positifs du composé, il est d’un grand intérêt pour les patients atteints que cette molécule puisse passer avec succès les tests cliniques et ainsi obtenir une autorisation de mise sur le marché.

Pour en savoir plus :

- Les résultats complets de ces travaux viennent d’êtres publiés ce mois ci dans la revue Nature http://www.nature.com/nmat/journal/vaop/ncurrent/full/nmat2859.html.
- Sur la Maladie de Crohn : http://www.caducee.net/DossierSpecialises/gastro/crohn.asp

Source :
The Merlin Lab, at Emory University, Atlanta -http://medicine.emory.edu/divisions/gi/research/merlinlab/

Rédacteur :
Thomas Bouron, deputy-sdv.at@ambascience-usa.org

Origine :
BE Etats-Unis numéro 225 (5/11/2010) - Ambassade de France aux Etats-Unis / ADIT - http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/65012.htm

Dernière modification : 02/05/2011

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