Une approche RNAi ouvre la voie vers un premier traitement contre le virus Ebola

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La technique des ARN interférents qui consiste à bloquer l’expression d’un gène est très utilisée en biologie fondamentale mais se voit de plus en plus utilisée dans le domaine thérapeutique. Une équipe de l’U.S. Army Medical Research Institut of Infectious Diseases (USAMRIID) [1] en collaboration avec une société de biotechnologie basée à Washington, AVI BioPharma [2], a obtenu des résultats encourageants en utilisant le principe des ARN interférents (ou ARN antisens) dans une approche thérapeutique contre le virus d’Ebola et la maladie de Marburg.

Le virus Ebola

Le nom du virus Ebola vient du nom d’une rivière de la République Démocratique du Congo. C’est dans un hôpital à proximité de cette rivière, que fut découvert, le 1er septembre 1976, le virus Ebola. Il s’agit d’une fièvre hémorragique foudroyante qui touche l’homme, les primates et d’autres mammifères, ce qui rend son expansion très rapide. Depuis sa découverte en 1976, 1850 cas ont été recensés et plus de 1200 se sont avérés mortels. Il n’existe aucun traitement efficace et l’évolution est habituellement fatale : selon la souche, le taux de mortalité peut atteindre les 90%. Des antiviraux puissants comme la Ribavirine [1] ou l’utilisation d’interféron (stimulant le système immunitaire) n’ont pas d’effets contre la maladie. La transmission se fait généralement par contact direct avec les liquides organiques d’une personne ou d’un animal infecté (sang, excrétion, salive) mais également par des gouttelettes ou des particules aérosols. Les origines des épidémies sont les grands singes aux abords des forêts équatoriales ou les morsures de chauve-souris, ces dernières étant porteuses saines [2].

Les premiers symptômes de la fièvre hémorragique sont les mêmes que nos symptômes grippaux tels que fièvre, céphalées, myalgies, fatigue. Cependant, d’autres symptômes comme des vomissements, diarrhées, éruptions cutanées apparaissent rapidement accompagnés aussi d’une insuffisance rénale et hépatique. Les signes hémorragiques sont la phase finale de l’évolution : le corps subit une sorte de liquéfaction.

La période virale varie de 5 à 12 jours en général. Une semaine après le début des symptômes, les particules virales envahissent le sang et très largement les cellules de la personne infectée, ce qui entraîne le début de la désagrégation des organes. Ceci provoque des hémorragies interne et la mort survient peu de temps après par choc cardio-respiratoire dû a une hypovolémie [3].

Le virus fait partie des virus à ARN simple brin de polarité négative. Comme tous les virus il a besoin d’infecter une cellule afin d’utiliser les enzymes nécessaires à sa multiplication. Lorsque suffisamment de virions sont produits au sein d’une cellule infestée, celle-ci est lysée [4] et libère ainsi les nouveaux virions (particules virales). Le pouvoir infectieux est grand car 5 à 10 virions d’Ebola suffisent à déclencher une amplification du virus dans un autre individu (sachant qu’une seule cellule infectée peut produire plusieurs centaines de virions).

La recherche sur le virus Ebola est très onéreuse et compliquée car les études et la conservation du virus doivent être réalisées dans des laboratoires de niveau de sécurité IV, qui est le niveau de confinement maximal [5], (pour comparaison, le virus HIV est manipule dans un laboratoire de niveau de sécurité III). Dans ce type de laboratoire sont conservés et étudiés les agents pathogènes humains pour lesquels il n’existe pas de traitements ni de vaccins et qui sont transmissibles par voie aérienne.

Les services de sécurité américains s’intéressent avec beaucoup d’attention à cette maladie notamment dans le cadre du bioterrorisme. En 1992, une secte japonaise "Aum Shinriko" se faisant passer pour une mission humanitaire avait tenté de se procurer le virus pendant une épidémie au Zaïre.

La maladie de Marburg

Le virus de Marburg est assez proche de celui d’Ebola et appartient au même groupe taxonomique (famille des filoviridea, virus a ARN monocaténaire) cependant il est moins létal. La mortalité chez l’homme est comprise entre 50 et 60%. Il induit lui aussi une fièvre hémorragique et ses symptômes apparaissent de manière brutale (fièvre, céphalées, myalgie, vomissements, diarrhées, conjonctivite, atteinte hépatique). L’incubation dure 4 à 9 jours. Les complications possibles comprennent une atteinte du système nerveux central, une inflammation du myocarde, ainsi qu’une CIVD (coagulation intravasculaire disséminée, i.e le sang devient incoagulable et des hémorragies surviennent). Comme pour Ebola, il n’existe à ce jour encore aucun vaccin, ni traitement. La prise en charge clinique consiste uniquement de traitements symptomatiques (réhydratation, transfusion de sang, maintient de l’équilibre électrolytique [6].)

Approche méthodologique et conclusions de l’étude

Les études publiées par l’USAMRIID ont montré que le traitement par ciblage spécifique des séquences virales du virus Ebola par des ARN interférents spécifiques permet de protéger des singes récemment infectés par le virus Ebola.

Les premières études, sur souris et cochon d’inde, ont au préalable, permis de déterminer la meilleure séquence à cibler. Le ciblage d’une séquence nommée AVI-6002 a démontré une capacité à induire un taux de survie de plus de 90% des animaux traités pré ou post exposition à Ebola. Lorsque l’équipe de recherche a poussé ces investigations sur des primates, cinq des huit singes rhésus ayant ete traites par cette approche ont survécu a l’infection par le virus Ebola. Pour la maladie de Marburg, une séquence appelée AVI-6003, qui avait démontré un taux de 90% de survie chez les souris et cochons d’inde a, quant à elle, permit la survie de la totalité des 12 singes cynomolgus dans les mêmes conditions expérimentales.

Ces premiers résultats obtenus sur les animaux sont très encourageants et ouvrent des perspectives très prometteuses quant au développement d’un traitement efficace contre l’infection par les virus responsables de fièvres hemorragiques. Il est intéressant de remarquer qu’il serait possible d’utiliser ces molécules sous forme d’aérosol nasal, ce qui rendrait leur conditionnement moins onéreux et permettrait une utilisation rapide et économique. D’après les premières études, l’ARN antisens s’est montré efficace avant et après exposition, ce qui permettrait à ce traitement potentiel de soigner les patients dès leur premiers symptômes mais également d’être utilisé en prévention, notamment pour le personnel soignant.

Aux vues des résultats encourageants, et d’un premier espoir de traitement d’Ebola, les auteurs de ces recherches ont obtenu un accord de part la Food and Drug Administration (FDA) pour commencer des études cliniques sur des malades porteurs du virus avec les séquences AVI-6002 et AVI-6003. Notons que le même type d’approche est actuellement utilisée dans le cas du virus de la grippe, dans le but de limiter les besoins de vaccinations par voie conventionnelle.

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[1] Ribavirine : Antiviral à spectre large, analogue de base guanine.

[2] Porteur sain : Désigne un individu infecté par un micro-organisme ou un virus pouvant transmettre l’infection mais ne présentant pas les signes cliniques de celle-ci.

[3] Hypovolémie : Diminution dramatique du volume sanguin, induisant une chute de la pression artérielle, un collapse des vaisseaux sanguins. Mort rapide si l’hypovolémie n’est pas prise charge.

[4] Lyse cellulaire : destruction de l’intégrité de la membrane cellulaire induisant la mort de la cellule.

[5] Il n’existe qu’un seul laboratoire de classe IV en France, il s’agit du laboratoire Jean Mérieux, situé à Lyon.

[6] Equilibre électrolytique : équilibre entre l’apport et l’excrétion d’ions (sodium, potassium, chlore) contenus dans les fluides tels que le plasma, liquide interstitiel et le cytoplasme contenue dans les cellules.

Pour en savoir plus :
- Site de l’institut de recherche médicale de l’Armée Américaine, http://www.usamriid.army.mil/
- Biophama, http://www.avibio.com/

Source :
- Chemical modifications of antisense morpholino oligomers enhance their efficacy against Ebola virus infection - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19223614
- Advanced antisense therapies for postexposure protection against lethal filovirus infections, revue nature - http://www.nature.com/nm/journal/v16/n9/abs/nm.2202.html

Rédacteur :
Thomas Bouron, deputy-sdv.at@ambascience-usa.org

Origine :
BE Etats-Unis numéro 225 (5/11/2010) - Ambassade de France aux Etats-Unis / ADIT - http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/65011.htm

Dernière modification : 02/05/2011

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